二十二日，朱元璋亲率舰队再战。他派俞通海、廖永忠等将领率敢死队，驾驶七艘装满芦苇、火药的小船，趁东北风起，冲向汉军舰队。小船逼近汉舰时，敢死队员点燃火药，跳上备用小艇撤退。火船如火龙般撞向汉军巨舰，风助火势，瞬间引燃了连接在一起的楼船。“烟焰涨天，湖水尽赤”，汉军士兵被烧死、溺死者不计其数，陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵均葬身火海。
陈友仁骁勇善战，是汉军的核心将领，他的死让陈友谅悲痛欲绝，汉军士气大挫。朱元璋趁机下令全线进攻，吴军将士奋勇冲杀，连破汉军多艘战船。此役，汉军损失惨重，被迫退守鄱阳湖西岸的渚溪。
困兽之斗：断粮绝援，心理拉锯
康郎山一败，陈友谅元气大伤，但仍有相当实力。他收拢残部，将舰队退至左蠡山，据险固守，试图与朱元璋长期对峙。朱元璋则移师湖口，封锁鄱阳湖入长江的水道，切断汉军的退路与粮道。
八月初，两军在左蠡山再次交锋。陈友谅急于突围，下令全力冲击湖口，却被朱元璋的舰队击退。此时，汉军的粮草已所剩无几，士兵饥饿难耐，甚至出现人吃人的现象。陈友谅性情本就暴躁，接连受挫后更是变得多疑嗜杀，动辄斩杀失利的将领，导致军心涣散，不少士兵偷偷驾船投奔朱元璋。
朱元璋见状，采取“攻心为上”的策略。他给陈友谅写信，劝其“息兵议和”，实则嘲讽其处境；又释放部分被俘的汉军士兵，让他们带回吴军“粮草充足、善待降卒”的消息。汉军士兵本就士气低落，听闻消息后，逃亡者更多。
陈友谅困守湖中，外无援兵，内无粮草，陷入绝境。他的部下建议：“不如焚舟登陆，走湖南，再图后举。”但陈友谅刚愎自用，拒绝了这一建议，坚持要与朱元璋在湖上决战。
决战湖口：一箭定乾坤
八月二十六日，陈友谅见粮草彻底耗尽，再也无法支撑，决定冒死突围。他率领残余舰队，向湖口方向猛冲，试图冲出鄱阳湖，退回武昌。朱元璋早已料到他这一招，在湖口设下三道防线：以小船载火器列于前，中型战船随后，大型战船断后，严阵以待。
当汉军舰队进入湖口狭窄水道时，朱元璋下令攻击。吴军的火炮、火铳齐发，箭矢如雨点般落下。汉军战船拥挤在狭窄水域，无法展开，成了吴军的活靶子。陈友谅亲自站在旗舰的了望台上指挥，试图组织反击。
激战中，朱元璋的部将郭英瞄准了望台上的陈友谅，一箭射去。箭矢穿透铠甲，正中陈友谅的左眼，从后脑穿出。这位叱咤风云的枭雄，当场毙命。
汉军见主帅被杀，顿时大乱，舰队四散奔逃。朱元璋下令乘胜追击，至泾江口（今安徽宿松南）再次大败汉军，俘获战船数百艘，士兵五万余人。陈友谅的儿子陈理逃奔武昌，后出城投降。
历时三十六天的鄱阳湖大战，以朱元璋的完胜告终。此役，汉军几乎全军覆没，陈友谅政权彻底覆灭；而朱元璋虽损失也很惨重（名将丁德兴、陈兆先等战死），却一举消除了最大的竞争对手，奠定了统一江南的基础。
三、胜负之钥：战术、人心与历史的必然
鄱阳湖大战是中国古代战争史上以少胜多的经典战例，朱元璋的胜利并非偶然，而是战术、人心与战略眼光共同作用的结果。
从战术层面看，朱元璋的“火攻”与“灵活机动”是破敌关键。陈友谅的巨舰虽威力巨大，却因铁索相连而丧失机动性，一旦遭遇火攻便难以逃脱——这与三国赤壁之战中曹操的失误如出一辙。朱元璋则充分利用己方战船小巧灵活的优势，或集中兵力突击，或派敢死队实施火攻，始终掌握战场主动权。尤其是封锁湖口的决策，切断了陈友谅的退路与粮道，使其陷入“欲战不得，欲退不能”的绝境，堪称“釜底抽薪”的妙笔。
从人心向背看，陈友谅的“失德”与朱元璋的“得人心”形成鲜明对比。陈友谅靠弑君上位（杀死徐寿辉），又在战败后滥杀将士，导致部下离心离德；而朱元璋虽也多疑，但在战时能做到赏罚分明，善待降卒，甚至释放俘虏以瓦解敌军，赢得了更多人的支持。洪都守将朱文正以寡敌众坚守八十五天，正是朱元璋军队凝聚力的体现；而陈友谅久攻洪都不下，也反映出其统治不得人心——洪都百姓与士兵宁愿战死，也不愿投降汉军。
从战略眼光看，朱元璋的“后发制人”远胜陈友谅的“急功近利”。陈友谅在朱元璋北上救援韩林儿时偷袭洪都，本是良机，却因攻坚耗时太长，错失了直捣应天的机会；而朱元璋在回师救援时，并未急于与陈友谅决战，而是先稳固后方，再集中兵力迎战，步步为营。更重要的是，朱元璋在战后迅速整合资源，安抚百姓，恢复生产，为后续统一战争奠定了物质基础；而陈友谅的政权缺乏稳固的根基，一旦主力覆灭便无法重建。
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此外，天时与运气也在战役中扮演了角色。康郎山火攻时的东北风，为吴军的火船提供了助力；陈友谅